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《精準醫療——治療藥物監測(TDM)》解讀

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《精準醫療——治療藥物監測(TDM)》解讀

2020-06-23 11:09:07

治療藥物監測

       藥物濃度太低不產生治療效應,濃度太高則產生難以耐受的毒性。在這兩個濃度之間限定一個合理治療區域,該濃度區域常稱為“治療窗”(或稱為治療范圍)。

一、基本概念

       治療藥物監測(therapeutic drug monitoring,TDM)是指在臨床進行藥物治療過程中,觀察藥物療效的同時,定時采集患者的血液(有時采集尿液、唾液等液體),測定其中的藥物濃度,探討藥物的體內過程。

       開展TDM工作不僅意味著提供準確的血藥濃度測定值而且需要對數值進行分析并作出合理解釋。

       1.給藥方案個體化,擬定最佳給藥方案。為了達到安全、有效的治療目的,一些安全范圍窄、個體差異大或需要長期使用的藥物需要進行血藥濃度監測。

       2.血藥濃度與藥物劑量能夠給臨床用藥劑量提供合理的依據。某些藥物血藥濃度與臨床作用、中毒之間有一個較好的關系。

       3.提高治療成功率。任何藥物過量中毒可通過TDM將有助于監控搶救效果,評估預后。

       4.診斷和處理藥物過量中毒

       5.醫師的自我保護。涉及某些醫學法律問題時,TDM可提供客觀依據。

       6.其他:大量的血藥濃度監測數據可經整理并建成數據庫,為相關的臨床科研工作或建立患者藥歷等提供第一手資料;還可降低患者治療費用。TDM實驗室可較快的提供血藥濃度結果且費用低。此外??蔀榕R床藥物中毒的快速診斷與處理提供有價值的實驗室依據。

二、血藥濃度監測范圍

       1.治療窗窄的藥物,即治療指數低,治療濃度范圍與中毒濃度很接近,如地高辛。

       2.藥物無一明顯的、可觀察的治療終點或指標,無及時的、易觀察的、可預知療效的臨床指標去調整劑量,如抗癲癇藥物。

       3.劑量、藥物作用之間的關系不可知,同一劑量,不同患者可出現有效、無效、中毒等不同反應,如苯妥英。

       4.藥物中毒與無效時均危險,如抗排異藥物。

需要進行治療藥物監測的藥物

檢查項目有效血藥濃度范圍潛在中毒濃度
茶堿8~20μg/ml>20μg/ml
地高辛0.8~2.0ng/ml>2.0ng/ml
丙戊酸50~100μg/ml>100μg/ml
苯巴比妥(魯米那)15~40μg/ml>50μg/ml
苯妥英鈉10~20μg/ml>20μg/ml
萬古霉素

峰濃度25~40μg/ml

谷濃度5~10μg/ml

峰濃度>50μg/ml

谷濃度>20μg/ml

胺碘酮0.2~2μg/ml>2.5μg/ml
環孢素(新賽斯平、新山地明)

谷濃度50·450ng/ml

骨髓移植100~200ng/ml

肝移植200~300ng/ml

腎移植100~200ng/ml


       此外臨床經常使用的藥物為:慶大霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、萬古霉素、氯霉素、環孢霉素A、他克莫司(FK506)、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、戊巴比妥、撲米酮、丙戊酸、地高辛、甲基地高辛、洋地黃毒苷、利多卡因、普魯卡因胺、N-乙酰普魯卡因胺、奎尼丁、丙吡胺、阿米替林、丙米嗪、鋰鹽、甲氨蝶呤等。

三、血藥濃度監測分析說明

       1.茶堿

       (1)由于治療窗窄,慎重掌握用藥劑量;

       (2)在兒童和成年人,血漿治療濃度范圍常規為55-110μmol/L;

       (3)一般認為,最佳血清治療濃度范圍為10-20mg/mL(55-110μmol/L);

       (4)即使血清藥物濃度在85-110μmol/L,亦可見毒性癥狀,治療初期更易出現。

       (5)血清茶堿濃度高于110μmol/L的患者或在治療濃度但伴有心臟病的患者,易發生房性和室性心律失常。在較高的血藥濃度或在治療濃度但有抽搐傾向的患者,可出現局部或全身抽搐發作。

        2.地高辛

        地高辛是臨床上治療充血性心力衰竭和控制快速性心房顫動的有效藥物,因其治療指數低、安全范圍窄、個體差異大、治療量與中毒量在一定程度上相互重疊的藥動學特性,是臨床治療藥物需做血藥濃度監測的主要品種之一。

       (1)治療安全窗窄;

       (2)有潛在的導致致命性心律失常作用;

       (3)一般情況下,充分洋地黃化的患者體內血清地高辛濃度范圍為0.8-2.0 ng/ml,高于2.0 ng/ml易發生中毒;

       (4)雖然患者之間存在較大的個體差異,血漿地高辛濃度超過2ng/ml是中毒風險征兆;

       (5)地高辛濃度為17ng/ml,2.5ng/ml,3.3ng/ml時,其誘導的心律失常發生率分別為10%、50%和90%。

       3.卡馬西平、丙戊酸、苯妥英是治療癲癇的常用藥物

       癲癇是一種慢性的神經系統疾病,需要進行長達3~5年以上的抗癲癇治療??拱d癇藥物治療時間長,治療窗狹窄、易發生不良反應,如嗜睡、頭暈、共濟失調、認知障礙等。甚至產生嚴重的不良反應,如剝脫性皮炎、血液病、代謝及內分泌障礙、全身性損害等。因此,長期應用抗癲癇藥物需進行血藥濃度監測,可為臨床提供有價值的信息,已成為調整劑量、評價不良反應和保證療效的重要依據。

       4.苯妥英

       (1)治療濃度為40-80μmol/L。80-160μmol/L時可引起輕至中度神經毒性,濃度超過160μmol/L,引起嚴重神經毒性;

       (2)多為中樞神經系統不良反應,且呈劑量相關性,主要包括眼球震顫、共濟失調、言語模糊、精神混亂等;

       (3)報道過嚴重的甚至致命性的心臟不良反應,如房室傳導阻滯及室顫;

       (4)血液學不良反應:伴有或不伴有骨髓抑制的血小板減少、白細胞減少、粒細胞減少、粒性白細胞缺乏及全血細胞減少,部分可致死亡;

       (5)皮膚癥狀:伴有猩紅熱或麻疹引起的發熱。以麻疹樣皮疹常見,其他較為少見的如皰、表皮脫落、紫癜、紅斑狼瘡、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解等更為嚴重,可危及生命;

       (6)對于癲癇患者,應在濃度監測下進行個體化治療。

    5.華法林

       (1)有效治療濃度為2.2±0.4 μg/mL;

       (2)治療窗窄;

       (3)可引起非致命性或致命性的組織或器官出血。

       6.氨基糖苷類和多肽類抗生素

       有時用藥目的也決定是否需要監測血藥濃度,例如,氨基糖苷類藥物用于嚴重感染常需監測,當低劑量用于輕度感染和尿路感染時不必監測,在這種條件下中毒危險小且治療失敗的結果不嚴重。當萬古霉素的峰濃度高于25 μg/ml時有利于獲得較好的臨床療效,在臨床用藥過程中,其理想的峰濃度應達到25 μg/ml -40μg/ml,谷濃度達到5μg/ml- 10μg/ml。

       7.利多卡因

       短時靜滴時可依靠室早發生頻率來調整給藥速度,治療終點容易確定,療程短,中毒危險小。然而許多臨床專家建議對利多卡因整個過程監控,因為存在治療失敗的巨大危險。

       8.氟卡尼

       (1)血漿治療濃度為0.2-1.0 mg/mL;

       (2)應監測血清濃度,谷濃度應維持在0.7-1.0mg/mL以下,大于0.7mg/ml時不良事件發生率較高,以心臟毒性為著;

       (3)可致新的心律失?;蛟行穆墒С0Y狀加重,包括具有潛在致命性的難以恢復為竇性心律的心動過速;

       (4)在多數患者,能明顯減慢心臟傳導,表現為PR、QRS和QT間期延長。少數氟卡尼治療的病例,可見QT間期延長和心動過緩引起的尖端扭轉性心律失常;

       (5)室性心律失常的發生率與藥物濃度和患有的心臟病有關;

       (6)對于接受氟卡尼治療的部分患者,必須院內用藥。

       9.鋰制劑

       (1)對于躁狂患者,血清鋰濃度應控制在0.8-1.2mmol/L;

       (2)鋰中毒與全血鋰濃度密切相關;當超過2mmol/L時,通常與血清鋰濃度有關;血清鋰中毒濃度與治療濃度接近;

       (3)在所有鋰中毒的患者,主要不良反應是神經毒性,毒性癥狀包括從細震顫進展為肢體反射亢進、昏厥,精神損害,多尿、腎功能衰竭,電解質紊亂,脫水,循環衰竭,昏迷,甚至死亡;

       (4)與鋰相關的心臟毒性包括竇房結功能不全引起的心動過緩(不可逆),心室早發性收縮,房室傳導阻滯,T波低平。

       10.西羅莫司

       (1)血藥谷濃度低于5ng/mL時,急性排斥反應的嚴重程度和發生率與濃度有很大相關性。血清谷濃度高于15ng/mL時,高甘油三酯血癥、血小板減少癥、白細胞減少癥的發生與濃度有關;

       (2)以下患者須監測血藥濃度,包括肝臟損害患者、同時應用CYP3A4和P-糖蛋白的抑制劑及誘導劑的患者、環孢素給藥劑量明顯變化或間斷的患者。

       11.他克莫司

       (1)具有神經毒性和腎臟毒性,發生率與血藥濃度水平呈正相關;

       (2)在腎移植患者,毒性反應和排斥反應的發生率與血藥濃度有很大相關性;

       (3)應進行血藥濃度與其他實驗室數據的監測。

       12.環孢素

       環孢素是一種高效的免疫抑制劑,廣泛應用于器官移植患者的排異反應以及自身免疫性疾病的治療。但由于藥動學個體差異較大,對腎臟易產生毒性,藥物的毒性反應與移植器官的排異反應臨床難以鑒別,因此,在用藥過程中需進行血藥濃度監測,及時調整用藥劑量,防止發生排異及毒副反應,以利用藥安全、有效,從而提高治療水平。它的毒性強度和其在體內的血藥濃度有關,基于其治療作用和毒性反應均與血藥濃度密切相關,故探討其血藥濃度對于指導臨床合理用藥具有重大的意義

       (1)治療濃度與發生嚴重不良反應時的濃度范圍存在交叉;

       (2)血漿治療谷濃度范圍為50-300ng/mL;

       (3)不良反應和中止事件發生率最小時的血藥濃度范圍為100-400ng/mL;

       (4)血漿谷濃度高于250ng/mL引起腎毒性;大于1000ng/ml導致肝毒性。

       四、 典型案例

       治療藥物監測目的大多數是監測藥物的穩態血藥濃度,同時了解患者的服藥依從性;懷疑藥物中毒,在血藥濃度的監測下進行治療藥物的轉換方面,正在協助臨床解決更多的實際問題。

       典型病例:一患者,女性,38歲,癲癇病史20余年,12~13歲始無誘因出現癲癇發作,發作時四肢抽搐,口吐白沫伴意識障礙。1996年始服用抗癲癇藥物苯妥英和苯巴比妥各l片,tid,此后抽搐基本控制。但減量或換其它藥物,均易出現抽搐發作,因此幾年來一直服用苯妥英和苯巴比妥,從未間斷。

       2007年9月份出現頭暈,惡心,嘔吐,臥床不能行走;查體:血壓126/80mmHg,P64 7欠/分;核磁共振成像檢查:示廣泛腦萎縮,以左半球為著;血藥濃度監測:苯妥英為35.52μg/ml,已達中毒范圍;臨床診斷為長期服用苯妥英引起的藥物中毒。因此停用苯妥英,即改用丙戊酸,連續監測苯妥英的血藥濃度,同時監測丙戊酸的血藥濃度。經多次復查血藥濃度,苯妥英的血藥濃度降至正常,直到低于儀器檢測范圍,而丙戊酸的血藥濃度在上升,雖未達到有效血藥濃度(50—100μg/ml),但病人生命體征平穩,無癲癇發作。出院時醫囑繼續服用丙戊酸,患者在血藥濃度的監測下,較順利地將苯妥英替換為丙戊酸。

       治療藥物監測在監測藥物療效和調整藥物劑量中,給臨床醫生提供了可靠的實驗室數據,能協助臨床解決許多醫療的實際問題。

       五、藥師提示

       1. 在社區衛生服務中心(社區站)對于有必要進行治療藥物監測的藥物,患者長期用于藥物治療時,請告知病人需要進行藥物監測。

       2.醫生在開具處方時、藥師在發藥時主動向患者提供用藥指導,詳細交代藥品的服用時間、服用頻次、用藥次序、服藥禁忌、用藥注意事項、可能產生的不良反應及特殊貯存方法等。

       3.宣傳合理用藥、安全用藥,以保證用藥的準確性、安全性、合理性、穩定性,達到最佳療效。


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